论道--癌症如何治疗

anrey573

这篇文章不是写给普通人看的， 而是写给医生，医学生和从事基础科学研究的人看的。在免疫治疗从天而降之前， 无非四个手段， 手术切除，放射治疗， 化疗和靶向治疗。


手术切除对于很多早期实体瘤非常有效：胃癌，肺癌，乳腺癌， 食道癌， 前列腺癌，肠癌，头颈癌，黑色素瘤等等， 一旦癌症发生转移， 手术基本就无效了。 无法手术切除的癌症就只有指望放疗，化疗和靶向治疗的， 而血液病是不可能使用手术和放射治疗的，只有化疗和靶向治疗两张选择。


化疗是杀敌一千，自损八百。 其他三条路基本已经发展到极致， 所以四条路里面只剩下靶向治疗， 这就需要找到靶点开发药物，于是兴起了轰轰烈烈的癌症基因组计划。 等到把几乎所以常见的癌症基因组都测序以后，突然发现很多致癌突变不适合开发药物， 陷入死局。


举个例子，一种叫做Ewing Sarcoma的恶性肉瘤， 致癌突变是EWS-FLI1融合基因， 这个蛋白无法开发小分子抑制剂药物，整整二十年过去，这个领域没有任何进展。


也不要想免疫治疗的神药 Opdivo和 Keytruda, Ewing Sarcoma这个病是人类所有癌症里面几乎突变最低的一种， 癌细胞里面差不多只有这一个突变， 免疫细胞根本无法识别，强行使用Opdivo和 Keytruda， 会造成肿瘤进展更快。所以即使癌症免疫疗法在中国被吹上天去， 事实上它对很多癌症还是束手无策。


理性的处理方式是循序渐进：防止癌症转移，减缓癌症进展， 稳定病情无进展， 减少部分癌症组织， 到最后治愈清除所有癌症组织。


我写了很久的癌症精准治疗，所有这几十篇文章都只涉及到癌症精准治疗的一小部分而已， 而精准免疫治疗这一点， 我一次都没有写过， 今天会开始介绍， 你懂了我讲到的道， 就可以继续在这条路上走下去。以前我在知乎上写的东西都是低阶癌症精准治疗， 今天才正式进入中阶癌症精准治疗。


先说第一个人， MSKCC的Timothy Chan, 他是我以前的同事，他的策略很简单。
找一群癌症病人上免疫治疗的抗体O药或者K药，根据疗效分成有反应和没有反应的两组，然后去测序， 看看哪些遗传因素跟疗效相关。


很简单的思路， 但是很有效， 发了大文章无数， 成为癌症免疫治疗领域的一颗明星。


前几天我写的一篇专栏文章介绍了透明细胞肾细胞癌的精准免疫治疗，哈佛医学院研究组发现PBRM1缺陷病人对免疫治疗的反应特别好，就是使用的这个策略。


再说第二个人， Washington University 的Tim Ley, 专攻血液病。
找一群白血病病人上化疗药物治疗，治疗前后和当中进行测序，看看白血病细胞的克隆群体结构变化， 这样就知道一个药物对于哪种突变的癌细胞有效。


这个策略可以逐个突破的发现所有血液病化疗药物可以清除的癌细胞基因型， 项目完成之后，对于特定的白血病病人，知道基因型，比如FLT3/IDH/PML-RAR突变,  就可以选择相应的化疗药物, 比如FLT3抑制剂/IDH抑制剂/三氧化二砷。


第三个人， 出于保护知识产权的原因，我不公布名字， 他的策略是免疫细胞测序筛选neoantigen, 然后制备CART。


找一群病人上免疫治疗的抗体O药或者K药，根据疗效将病人分成有反应和没有反应的两组，然后去测序反应组responder的病人的免疫细胞，通过分析免疫细胞的遗传信息，找出免疫细胞识别的癌细胞表面抗原neoantigen, 找出最有效的neo-antigen, 然后制备CART, 回输病人.这个方法已经在乳腺癌证明有效， 最近发了一篇Nature的大文章，我之前专门撰文介绍，前几天一怒之下删掉了，现在有点后悔。


第四个人， 我也不能公布名字，她的策略是精准免疫检查点阻断技术，  precision immune checkpoint blockade therapy.


现有免疫治疗的最大缺陷就是局限于 PD1/PD-L1途径，但是事实上癌症细胞关闭
T细胞的途径远远不止这一条, 这就是现有免疫治疗应答率在15-20%之间的一个主要原因。


随便乱举一个例子，假设癌细胞关闭免疫细胞有五个途径， 剩下四个分别是PD-2/PD-L2, PD-3/PD-L3, PD-4/PD-L4, PD-5/PD-L5.  那么精准免疫检查点阻断技术的做法是分析病人的癌细胞和免疫细胞， 看看癌细胞是通过哪一个或者哪几个途径关闭免疫细胞活性的， 然后选择相应的抗体进行拮抗。


举个例子，一个病人的癌细胞通过PD-4/PD-L4和PD-5/PD-L5途径关闭了免疫细胞的活性，那么治疗方案将会是PD-L4加PD-L5抗体，因为这种情况下PD-1/PD-L1的抗体是不会有效的。


顺便说一下，已经发表的文章，距离最前沿至少有两年时间的差距，因为投稿和修回就要一年时间。而ASCO上的报告，跟最前沿至少也有一年的时间，因为好的思想一旦为人所知， 竞争就会非常激烈， 这就是这个领域的现状。我能做的，是给你们最新发表的文章和ASCO的消息， 但是这些其实都并不是最前沿。


现在的形势越来越紧张，国内的诸君，请好好努力吧。