TCT 2019|重磅!TWILIGHT研究：短期DAPT后替格瑞洛单药显著降低出血风险且不影响缺血获益!
当地时间9月26日，在美国加州圣弗朗西斯科举行的2019美国经导管心血管治疗学术会议（TCT 2019）进入了历史性时刻。学者们期待已久的TWILIGHT研究结果在TCT 2019最新临床试验（LBTs）论坛重磅公布！主要研究者Roxana Mehran教授在研究结果报告中明确指出：对于PCI术后“高风险”患者，低剂量阿司匹林联合替格瑞洛治疗3个月后，相较于继续阿司匹林联合替格瑞洛治疗12个月，继以替格瑞洛单药治疗 12个月显著降低临床相关出血事件风险，且同时不影响缺血获益。舆论普遍认为，该研究结果将对冠心病抗血小板治疗的发展产生深远影响，并将成为继PLATO研究之后又一个具有开创意义的里程碑。
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TWILIGHT研究结果发布会议现场
研究背景研究公布现场Roxana Mehran教授指出：PCI和抗血小板的共同目标都是在权衡安全性即出血等不良事件风险的前提下，有效降低冠心病患者主要不良心血管事件（MACE）发生率，最大程度地提高临床净获益，改善PCI术后患者的近远期预后。基于循证证据和指南推荐，以P2Y12受体抑制剂替格瑞洛和阿司匹林为代表的抗血小板治疗策略，已成为急性冠状动脉综合征（ACS）以及部分稳定冠心病高危PCI术的标准治疗方案。PCI术后双联抗血小板治疗（DAPT）权衡出血风险和缺血性心血管事件获益，是心血管临床医师的重大挑战，也是最终影响PCI患者获益的重要瓶颈。DAPT策略在临床真实世界中的广泛应用等既有效针对了“高风险”的缺血风险，但同时也带来了出血事件发生，可以说从阿司匹林应用于临床开始，出血风险就成为影响抗血小板治疗临床净获益的最重要因素之一，也成为抗血小板循证研究纳入评价的安全性终点。新型P2Y12受体抑制剂时代是否可以通过提前中止阿司匹林缩短DAPT疗程、继而单药替格瑞洛治疗，达到减少出血同时不影响缺血获益？TWILIGHT研究应运而生。
研究设计TWILIGHT研究是一项国际多中心、前瞻性、随机、安慰剂对照的临床试验，研究于2015年启动，预计纳入9006例18岁以上、行药物洗脱支架（DES）PCI治疗，且至少合并一项临床高危因素和一项介入高危因素的患者，患者PCI术后至少接受了3个月的替格瑞洛联合阿司匹林治疗，然后进行随机分组。目的是评估PCI术后短疗程DAPT后替格瑞洛单抗（SAPT）的安全性和临床获益。该研究入选的受试者标识为“高风险”PCI患者，即必须至少满足以下临床标准中的1项：成人患者≥65岁，女性，肌钙蛋白检测阳性的ACS，已确诊的血管疾病[包括既往心肌梗死、周围动脉病（PAD）病史或冠心病/PAD血管重建史]，需药物治疗的糖尿病（口服降糖药或皮下注射胰岛素），慢性肾脏病（肾小球滤过率估计值＜60 ml/min/1.73m2或肌酐清除率＜60 mL/min）；还要同时满足以下血管造影标准中的1项：多支冠状动脉病变，靶病变需总支架长度＞30 mm，血栓性靶病变，分叉病变（Medina X,1,1分型）至少需要2个支架，左主干（≥50%）或LAD近端（≥70%）病变，钙化的靶病变需斑块旋磨术等。排除标准包括STEMI，紧急PCI术，替格瑞洛或阿司匹林禁忌症、拟行外科冠脉血运重建和需长期口服抗凝药等（图1）。
图1. TWILIGHT研究的设计流程图
所有受试者均在PCI术后接受开放标签的低剂量阿司匹林（81-100 mg）联合替格瑞洛（90 mg，每日2次）治疗3个月。3个月后对无事件患者进行随机分组：以双盲的方式随机接受替格瑞洛（继续开放标签）联合低剂量阿司匹林（81-100 mg）双联抗血小板治疗，或者替格瑞洛联合安慰剂治疗，治疗时程为12个月。研究的主要终点是临床相关出血事件终点，即随访第3个月至第15个月发生的出血学术研究联合会（BARC）定义的2型、3型或5型临床相关出血事件；次要缺血终点为全因死亡、非致命性心肌梗死或卒中的复合事件。其他出血事件终点包括BARC定义的3型或5型出血，TIMI定义的大出血或轻微出血，GUSTO定义的中度、重度或危及生命的出血，以及国际血栓或止血学会（ISTH）定义的大出血。其他缺血性终点包括心血管死亡，非致命性心肌梗死，缺血性卒中，临床驱动的血管重建，以及明确或可能的支架内血栓形成等。其中主要终点为优效检验，主要次要终点为非劣效检验研究结果：替格瑞洛单药显著降低临床相关出血风险，不影响缺血获益TWILIGHT研究结果显示，在筛选期入选的9,006例PCI患者中，共有7119例PCI患者在替格瑞洛联合阿司匹林治疗3个月后接受了随机分组。在随机分组后随访12个月期间，替格瑞洛联合安慰剂组的主要终点（即BARC定义的2型、3型或5型临床相关出血事件）发生率显著低于替格瑞洛联合阿司匹林组（4.0%比7.1%，危险比为0.56，95%可信区间为0.45-0.68，P值＜0.001），即替格瑞洛单药抗血小板12个月使临床相关出血事件风险降低了约44%（图2）。替格瑞洛联合安慰剂组和替格瑞洛联合阿司匹林组BARC定义的 3型或5型出血事件发生率分别为1.0%和2.0%（危险比为0.49，95%可信区间为0.33-0.74）。
图2. TWILIGHT研究主要终点：替格瑞洛联合安慰剂组临床相关出血事件的发生率显著低于替格瑞洛联合阿司匹林组
在缺血性终点方面，替格瑞洛联合安慰剂组的全因死亡、非致命性心肌梗死或非致命性卒中复合事件终点与替格瑞洛联合阿司匹林组无统计学差异，两组心血管事件的发生率均为3.9%（差异仅为-0.06个百分点；95%可信区间为-0.97-0.84；危险比为0.99，95%可信区间为0.78-1.25，非劣效性P值＜0.001）（图3）。
图3. TWILIGHT研究的重要有效性终点：替格瑞洛单药的全因死亡、非致命性心肌梗死或非致命性卒中复合事件终点与替格瑞洛联合阿司匹林组无显著性差异
TWILIGHT研究证实，对于接受PCI治疗，并完成短疗程（3个月）替格瑞洛联合阿司匹林DAPT的高风险患者，长期（12个月）应用替格瑞洛单药抗血小板较继续替格瑞洛联合阿司匹林DAPT能够显著减少临床相关出血事件的发生率；同时，替格瑞洛单药抗血小板方案不增加全因死亡、心肌梗死或卒中等缺血性事件的风险。正如Roxana Mehran教授所述，我们要在保证缺血获益的同时，突出强调安全性的重要临床意义，最大程度地将抗栓从出血风险中“解耦联”。缩短DAPT中阿司匹林的应用时程，延长强效P2Y12受体抑制剂替格瑞洛的应用，将成为避免阿司匹林相关出血风险的有效策略。TWILIGHT研究是PCI患者抗血小板治疗新的里程碑2009年发布的PLATO研究证实：在ACS患者中使用替格瑞洛联合阿司匹林的双联抗血小板治疗方案显著优于既往氯吡格雷联合阿司匹林的治疗方案，成为ACS抗血小板治疗中重要的里程碑。PLATO研究发布十年后，2019年TWILIGHT研究结果带给我们新的曙光，成为PCI患者抗血小板治疗另一个里程碑。对于接受PCI治疗，并完成短疗程（3个月）替格瑞洛联合阿司匹林DAPT的高风险患者，长期（12个月）应用替格瑞洛单药抗血小板较继续替格瑞洛联合阿司匹林DAPT能够显著减少临床相关出血事件的发生率；同时，替格瑞洛单药抗血小板方案不增加全因死亡、心肌梗死或卒中等缺血性事件的风险。特别指出的是，中国有 27个中心参与TWILIGHT研究入组，共入选1028例患者，占全球病例总数的14.4%，TWILIGHT研究对指导我国PCI患者的抗血小板策略具有重要意义。
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